阔别家乡5年的CJ（游戏主人公）没想到回家第一件要做的事就是参加母亲的葬礼。以前的弟兄们再次重聚，感慨这些年来葛洛夫街日渐衰落，此次CJ归来，他们决定再重振家族帮派昔日辉煌。Los Santos地区黑帮势力很多，利益网络错综复杂，想重振家族并不容易。但是经过CJ弟兄们的浴血奋战，终于在这块土地上获得了立足之地，与Seville Boulevard和Temple Drive两大家族分庭抗礼。可好景不长，正当CJ和SWEET兄弟俩想要大干一场之际，其他的两名兄弟莱德尔和BIG SMOCK却因贪图毒品交易的巨额利益与Seville Boulevard，Temple Drive互相勾结，陷害了CJ兄弟俩，SWEET被捕，CJ也被驱逐出Los Santos...

　　CJ离开Los Santos后，被与黑势力有瓜葛的两名警察败类带到天使松树 （一个小镇），警察并没有杀他，他们欣赏CJ的办事能力，他们要求CJ无条件帮他们干杀人的勾当，CJ被逼无奈，只有从命。此时的CJ穷困交加，迫切需要钱财的他想尽办法挣钱，只要是能拿到钱，他什么事都干的出来！在这里，他遇到了对他今后事业有很大帮助的“吴子”，吴子是美国旧金山唐人街的黑帮老大，风里来雨里去的日子没过多久，吴子就带着CJ去了旧金山。

　　在旧金山的日子虽然不尽人意，但总比在天使松树的日子好过多了。CJ和姐姐姐夫一起合作开了家汽车维修店，以此勉强度日。吴子有事也会找CJ帮忙，并且每次CJ都能把事做的很漂亮。因此两人的交情有了很大进展，可以说是情同兄弟。随着在旧金山的事业蒸蒸日上，吴子逐渐对现状不满，他有更大的抱负，他向CJ提议一同去拉斯维加斯经营赌场，俩人一拍即合！CJ在处理完汽车维修店和其他资产的相关事宜后，就和吴子来到了赌城拉斯维加斯。

　　赌城十分繁华，到处歌舞升平，人们都过着纸醉金迷的生活。眼前的一切让CJ兴奋不已。但郁闷事儿也不少，吴子经营的赌场，生意并不好，又因为当地黑帮势力很强大，所以CJ又一次一次的充当吴子的枪杆，帮吴子扫清了障碍。吴子为了感谢他，就让他入股赌场股份。此时的CJ春风得意。

　　因为CJ曾帮有政府背景的神秘人士工作，作为回报，释放了CJ的哥哥SWEET。出狱后的SWEET斗志昂扬，决心再回到Los Santos葛洛夫街。CJ本是不想再回去的，可架不住老哥的倔脾气，于是弟兄俩再一次回到葛洛夫街，复仇开始了...